R/R MM和AL淀粉样变性的治疗有“解”了？三大临床试验结果喜人！ | EHA 2021
本期提要 1.ICARIA-MM研究：Isa-Pd方案较Pd方案，显著延长R/R MM患者生存 2.CC-220-MM-001研究：基于IBER的方案治疗R/R MM安全有效 3.ANDROMEDA研究：达雷妥尤单抗联合VCd治疗AL型淀粉样变性，疗效喜人
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研究中纳入的所有患者全部都接受过≥2线治疗，中位接受过3种不同的治疗，治疗包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂，两组中分别有94%和92%的患者对来那度胺耐药。在中位随访35.3 个月之后，发现Isa-Pd组患者的PFS更长（11.1 vs 5.8个月，HR 0.599；p<0.0001），这与之前的结果保持一致。
Isa-Pd组中有17.5%的患者仍在接受治疗，Pd组中有7.8%患者仍在接受治疗，两组中分别有60%与72%的患者接受了后续的治疗。Isa-Pd组患者的TTNT更长（15.5 vs 8.9个月，HR 0.555，0.418-0.737；p<0.0001），说明Isa-Pd方案能够避免后续更多治疗的需要。
Isa-Pd组的中位治疗持续时间为47.6周，而Pd组为24.0周。两组中分别有24%和58%的患者后续治疗选择了抗CD38单抗达雷妥尤单抗（daratumumab），Pd组对达雷妥尤单抗单药治疗的总体反应率（ORR）高于Isa-Pd组（37.9% vs 14.3%），但达雷妥尤单抗联合治疗在两组患者中的ORR相近（31.8% vs 30.8%）。
意向治疗分析的结果显示，Isa-Pd组的中位PFS2为17.51个月，而Pd组的中位PFS2为12.88个月（HR 0.76，95%CI 0.582-0.989；p=0.0202）。Isa-Pd组的中位OS为24.57个月，而Pd组的中位OS为17.71个月（HR 0.760，95 CI 0.574–1.008；p=0.0280），这一结果提示，相比较于Pd方案，Isa-Pd方案延长了患者将近7个月的生命。
在2018年10月的分析中，Isa-Pd组和Pd组患者的ORR分别为63.0%和32.0%，其中达到非常好的部分缓解（VGPR）或以上的患者比例分别达到了33.8%和7.2%。在2020年10月的分析中，两组的ORR分别为63.0%和33.3%，达到VGPR或以上的患者比例为38.3%和10.5%，提示Isa-Pd组能够维持2年的深度反应。
在治疗安全性方面，99%的Isa-Pd组患者和98%的Pd组患者中，都出现了治疗期间出现的不良事件（TEAE），Isa-Pd组和Pd组分别有73%和60%的患者出现严重不良事件（SAE），9.2%和10.1%的患者中出现了5级TEAE，11.8%和14.1%的患者由于TEAE而停药。
Isa-Pd组中最常见的非血液学TEAE是输液反应（38%）、上呼吸道感染（34%）和腹泻（30%），而在Pd组中则为肺炎（26%）、腹泻（22%）和疲劳（22%）。Isa-Pd组比Pd组更为常见的3-4级不良事件包括中性粒细胞减少（85% vs 71%）、血小板减少（34% vs 25%）和贫血（35% vs 29%）。
研究人员认为，与Pd方案相比，Isa-Pd方案能为患者带来更长的PFS，并能延迟下一次治疗的需要。Isa-Pd组患者的OS也有了明显地改善，患者的中位OS大约延长了7个月，在后续随访中也没有发现新的安全性问题。因此，应该考虑将Isa-Pd方案作为R/R MM患者的标准治疗。
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CC-220-MM-001研究：基于IBER的方案治疗R/R MM安全有效
Iberdomide是一种新型口服E3连接酶调节剂，此前的临床前研究已经表明，这一药物与蛋白酶体抑制剂或抗CD38单抗联合使用时，可表现出明显的协同作用，有效地刺激免疫和杀灭肿瘤。近日，在EHA 2021大会上就有相关的临床试验结果公布，评估了Iberdomide与不同治疗组合在R/R MM患者中的剂量、安全性和初步疗效，发现基于Iberdomide的各种方案用于治疗R/R MM患者均安全有效。
图 2.1 Sagar Lonial介绍了这项研究
图 2.2 E3连酶调节剂Iberdomide
这项由美国亚特兰大埃默里大学Winship癌症研究所领衔的1b/2a剂量递增多中心多国开放标签CC-220-MM-001研究（NCT02773030）在E/F/G队列中分别纳入了43名、25名和9名R/R MM患者，接受Iberdomide（伊柏米特）+达雷妥尤单抗（daratumumab）+地塞米松的（IberDd）方案治疗、Iberdomide+蛋白酶抑制剂硼替佐米（Bortezomib）+地塞米松的（IberVd）方案治疗以及Iberdomide+蛋白酶抑制剂卡非佐米（Carfilzomib）+地塞米松的（IberKd）方案治疗。
图 2.3 研究评估了三种治疗方案
图 2.4 三种治疗方案的给药剂量
接受IberDd方案或IberKd方案治疗的患者之前至少接受了2种治疗，接受IberVd治疗的患者之前至少接受了1种治疗，包括来那度胺、泊马度胺和蛋白酶体抑制剂治疗。三组患者分别中位接受过4种、5种和6种不同的治疗，所有患者在最后一次MM治疗后的60天内出现了疾病进展。研究评估了三种基于Iberdomide的治疗方案的安全性和有效性。
图 2.5 三组患者之前的治疗情况
图 2.6 患者接受Iberdomide的治疗情况
患者接受的Iberdomide治疗剂量范围在1.0-1.6mg不等，接受的中位治疗周期为4个、6个和5个。目前分别有51.2%、24.0%和55.6%的患者还在接受Iberdomide治疗，43.6%、36.0%和33.3%的患者降低了Iberdomide的治疗剂量，只有很少的患者因为不良反应停止治疗。
图 2.7 IberDd方案治疗安全性
图 2.8 IberVd方案治疗安全性
图 2.9 IberKd方案治疗安全性
在治疗的安全性上，主要的不良事件均为血液学不良事件，非血液学不良事件较少。IberDd组患者中的3-4级血液学不良事件包括26名患者中性粒细胞减少、8名患者贫血和5名患者血小板减少；在IberVd组中也出现了类似的不良事件，主要包括7名患者中性粒细胞减少和6名患者的血小板减少；在IberKd组中则有3名患者出现了中性粒细胞减少，1名患者出现了血小板减少。其他非血液学不良事件包括疲劳、皮疹和胃肠道不适等。
图 2.10 IberDd方案治疗有效性
图 2.11 IberVd方案治疗有效性
图 2.12 IberKd方案治疗有效性
在治疗的有效性上，IberDd组、IberVd组和IberKd组的ORR分别为45.9%、56.0%和50.0%，临床受益率（CBR）分别为54.1%、64.0%和50%，疾病控制率（DCR）分别为89.2%、88.0%和87.5%，中位反应时间4.1个月、3.6个月和4.1个月，中位反应持续时间分别为未达到、35.7周和未达到。IberDd组的II期临床试验推荐剂量确定为1.6mg，而IberVd组和IberKd组中的剂量评估仍在继续。
这项研究的初步结果显示，IberDd方案、IberVd方案和IberKd方案治疗R/R MM患者具有可控的安全性，同时依然具有疗效，甚至可以获得完全缓解。在经过很多种治疗的R/R MM患者，甚至是达雷妥尤单抗、硼替佐米耐药的患者中也有一定效果。这项研究还在进行之中，研究人员基于目前的结果认为，以Iberdomide为基础的治疗方案值得在III期临床试验中进一步评估。
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ANDROMEDA研究：达雷妥尤单抗联合VCd治疗AL型淀粉样变性，疗效喜人
AL淀粉样变性是一种全身性浆细胞疾病，其发病机理是：异常增生的浆细胞或B细胞克隆产生异常免疫球蛋白轻链-淀粉样物质前体，随后异常聚集，形成淀粉样纤维并沉积在组织中，最终引起器官功能障碍和损伤，严重情况下甚至可导致死亡。
之前的研究已经证明，相比于标准的硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（VCd）方案，达雷妥尤单抗+VCd方案能带来更好的疗效，近日在EHA 2021大会上进一步公布了相关临床试验的长期结果，发现长期随访后达雷妥尤单抗+VCd方案效果依然喜人！
图 3.1 Efstathios Kastritis介绍了这项研究
这项由希腊雅典国立卡波季斯特里安大学领衔的III期临床随机开放标签主动对照ANDROMEDA研究（NCT03201965）共纳入了388名新诊断的成年AL型淀粉样变性患者，其中193名患者接受了标准的VCd方案治疗，195名患者在此基础上联合了达雷妥尤单抗（daratumum）接受了D-VCd方案治疗。
图 3.2 ANDROMEDA研究过程
图 3.3 患者的基本情况
图 3.4 患者的治疗情况
在中位随访20.3个月之后，仍然有40%的D-VCd组患者还在接受达雷妥尤单抗治疗。D-VCd组患者和VCd组患者的中位治疗持续时间分别为18.5个月和5.3个月，中位接受了19个和6个周期的治疗，77名D-VCd组患者接受了6个周期以上的达雷妥尤单抗治疗。两组患者中分别有34名和36名患者停止了治疗，分别有31名和40名患者不幸死亡。
图 3.5 D-VCd组患者的血液学完全缓解率更高
图 3.6 亚组分析均显示D-VCd组患者疗效更好
之前的研究结果显示，D-VCd组的总体血液学完全缓解（CR）率明显高于VCd组（53% vs 18%，OR 5.1，95%CI 3.2-8.2；p<0.0001）；此次长期分析的结果继续支持之前的结论，D-VCd组疗效还是优于VCd组（59% vs 19%，OR 5.9，95%CI 3.7-9.4；p<0.0001）。亚组分析的结果显示，根据性别、年龄、基线体重等各种标准分组后，D-VCd组患者的疗效均比VCd组更好。
图 3.7 D-VCd组患者血液学反应更好
在血液学总体反应上，D-VCd组至少获得VGPR的患者比例达到了79%，而VCd组患者中的这一比例则为50%，D-VCd组的疗效明显更好（OR 3.7，95%CI 2.4-5.9；p<0.0001），患者至少获得VGPR的中位时间分别为0.56个月和0.82个月。
图 3.8 D-VCd组的心脏反应率更高
图 3.9 D-VCd组的肾脏反应率更高
随访6个月时，D-VCd组的心脏反应率（42% vs 22%，OR 2.4，95%CI 1.4-4.4；p=0.0029）和肾脏反应率（54% vs 27%，OR 3.3，9%%CI 1.9-5.9；p<0.0001）均更高；在随访12个月之后，D-VCd组的心脏反应率（57% vs 28%，OR 3.5，95%CI 2.0-6.2；p<0.0001）和肾脏反应率（57% vs 27%，OR 4.1，95%CI 2.3-7.3；p<0.0001）依旧更高。
图 3.10 治疗的安全性
在治疗的安全性上，D-VCd组有13%的患者发生了感染，而在VCd组有9%的患者感染。D-VCd组第1-6个周期治疗期间的严重的不良反应在发生率为38%，在6个周期之后的发生率为21%，VCd组的严重不良反应发生率为36%，最常见的不良反应是肺炎。两组中分别有5%和4%的患者由于不良反应停止了治疗。长期的随访没有发现新的注射相关不良反应。
此次研究的最新分析结果进一步支持D-VCd治疗方案作为新诊断的AL型淀粉样变性患者的治疗，其疗效明显优于单独的VCd治疗方案。研究人员指出，最近D-VCd治疗方案已经获得了批准，今后应该作为AL型淀粉样变性患者的标准治疗方案。
本文首发：医学界血液频道
本文作者：鲸鱼
责任编辑：小当当
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